"O protagonista do jogo é Joseph Capelli, o sentinela que se viu forçado a matar Nathan Hale no final do segundo jogo. Capelli foi dispensado desonradamente e, quatro anos mais tarde, está a viver em secretismo com a sua mulher, Susan, e filho, Jack, juntamente com outros sobreviventes na cidade de Haven, em Oklahoma. Ele desistiu de lutar e agora apenas tenta sobreviver e esconde-se dos esquadrões dos Chimera que percorrem o planeta. No entanto, quando o Dr. Malikov aparece com uma oportunidade para acabar com os Chimera, Capelli embarca numa viagem até à cidade de Nova Iorque.

Resistance 3 é a história da jornada heróica de Capelli pela América enquanto ele encontra os remanescentes da humanidade deixados pela brutal invasão."

Em Resistance 3, os humanos são perseguidos pelos esquadrões dos Chimera, embora tenham aprendido a proteger-se de diversas formas.  Parte da jornada de Capelli consiste numa traiçoeira secção num barco. Também podemos ver o novo modelo de Capelli, que parece mais magro, devido a quatro anos de desnutrição alimentar, a segurar a Bullseye, arma mais característica de Resistance. É possível ver ainda no fundo o Goliath e um novo inimigo, o Longlegs. Em Resistance 3, os Chimera dividem-se em dois grupos. Os Chimera selvgens, como o Grim da imagem e o Widowmaker, e os Chimera militarizados. No início do jogo irão conhecer Susan, mulher de Capelli, e meia-irmã de Nathan Hale. Este é um dos mapas multijogador. Os mapas multijogador estão espalhados pelo globo, com bastantes localizações que não vêm na campanha single-player. Este mapa é a prisão Fort Lamy, na República do Chade, em África. Vai ser possível ouvir informações sobre este local durante o single-player.